一、引言-为新药研发企业量身定做的科创板上市第五套标准
与其他科创板上市的企业相比，新药研发企业具有投入高、周期长、风险大的特点。新药研发企业需要经历新药发现阶段、临床前研究阶段、IND 申请、临床研究阶段（其中包括新药I期临床试验、新药II期临床试验、新药III期临床试验）、新药上市申请(NDA)、上市后研究（新药Ⅳ期临床试验），并在各个阶段投入大量研发资金。漫长的研发周期使新药研发企业长期处于未盈利状态，且新药研发企业还需承担研发可能失败的沉重压力。据2017版的《全球生物技术产业发展报告》数据显示，从美国、法国、德国、意大利、日本、新加坡过去20年在新药研发领域的发展经验来看，始终存在着“投资十年周期，投资十亿美元成本”的情况，即所谓的“双十定律”，即使如此，也只有不到10%新药才有幸获批上市，绝大部分企业的新药研发最后可能仍以失败告终。资本市场作为我国国民经济中最重要的资金融通渠道之一。在资本市场中，企业的盈利能力通常是衡量企业上市发行最重要指标，由此许多尚未实现盈利的新药研发企业依据既往的上市规则无法在资本市场上市融资，这必然阻碍着我国创新药研发行业的发展进程。
针对新药研发企业的特殊行业发展模式及规律，上海证券交易所参考香港联交所上市规则18A章节中关于新药研发企业的上市要求，于2019年3月出台关于《上海证券交易所科创板股票上市规则》的第五套上市标准[1]，该标准不再对企业盈利能力作出硬性要求，且明确“医药行业企业需估值不低于40个亿，且至少有一项核心产品获准开展二期临床试验”，打开了未盈利新药研发企业通往资本市场上市融资的大门。
经笔者团队统计，截至2022年10月31日，已有17家新药研发企业[2]和一家医药器械企业（微创生理 688251）采用科创板的第五套标准上市，科创板已成为继纳斯达克、联交所之后的又一创新药企业的主要上市地。据笔者统计，2022年上半年科创板共支持8家公司按第五套标准上市，已超过同期港股上市的企业数量 (同期港股按18A标准上市企业为4家)。随着我国对于新药研发环境的持续改善以及资本市场的蓬勃发展，相信新药研发企业会迎来新一轮的发展机遇。
二、科创板第五套标准上市的新药研发企业核心问询要点
信息披露是上海证券交易所科创板注册发行的核心。关于科创板审核工作的开展方式，中国证监会在《科创板首次公开发行股票注册管理办法（试行）》中明确，交易所主要通过向发行人提出审核问询、发行人回答问题方式开展审核工作。因此，问询成为上市委判断、审核发行人是否符合发行条件、上市条件和信息披露要求的关键所在。截止本文发布之日，笔者尝试搜集、整理了17家采用科创板第五套标准上市的新药研发企业（以下简称“发行人”）在科创板注册发行过程中的问询函件及回复，本文将从核心技术与研发能力、研发模式以及技术来源、核心技术人员、知识产权及商业秘密保护、合规资质及合规经营这五个方面，总结未盈利新药研发企业科创板上市的核心问询要点。
（一）核心技术先进性
依据《关于在上海证券交易所设立科创板并试点注册制的实施意见》、《科创板首次公开发行股票注册管理首发办法（试行）》、《上海证券交易所科创板股票上市规则》、《上海证券交易所科创板上市推荐指引》等政策文件、法律法规，发行人需“拥有关键核心技术，科技创新能力突出，主要依靠核心技术开展生产经营”，同时达到“自主知识产权的核心技术，核心技术权属清晰、国内或国际领先、成熟或者不存在快速迭代的风险”的要求。可见，核心技术先进性是企业在科创板上市的必要条件。
对于采用第五套标准申请科创板上市的新药研发企业，其核心产品大部分仍处于临床研发阶段、或者新药审评审批阶段，在提交上市审查时并未实现商业化盈利，该类新药研发企业未来仍需通过资本市场的融资来持续大规模的投入在研产品管线。具备核心技术、且该技术应在同行业具有技术先进性，并能在未来特定时间实现商业化，也成为监管机构对申请在科创板注册发行的新药研发企业重点关注及问询的问题。
依据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答》（以下简称“《科创板审核问答》”）第九、十项问答对于如何把握申报企业是否符合科创板定位、是否具有核心技术等问题进行了较为详细的阐释，需考察因素包括但不限于：
（1）企业所处行业及其技术发展趋势与国家战略的匹配程度；
（2）企业拥有的核心技术在境内与境外发展水平中所处的位置；
（3）企业核心竞争力及其科技创新水平的具体表征，如获得的专业资质和重要奖项、核心技术人员的科研能力、科研资金的投入情况、取得的研发进展及其成果等；
（4）企业保持技术不断创新的机制、技术储备及技术创新的具体安排；
（5）企业依靠核心技术开展生产经营的实际情况等。
监管机构关于新药研发企业核心技术先进性的问询要点：
已过会案例：
《科创板上市规则》要求采用第五套标准在科创板申请上市的新药研发企业满足：“医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件”的要求。
在目前新药研发成本过高，药品研发竞争激烈的大背景下，大部分的新药研发企业在各个研发阶段都与CRO机构、高校或医院等机构开展委托研发或合作研发的模式，不同的研发模式下所产生的知识产权成果归属、费用承担以及收益分配的机制亦是完全不同，从而会影响新药研发企业上市时的会计处理。因此，监管机构重点关注发行人是否存在合作研发、研发外包、引进授权等与第三方合作的研发模式，如存在，监管机构重点关注发行人在不同模式下的权益分配和合规性，以及发行人持续经营能力对上述模式是否具备依赖性，具体而言：
（1）研发外包模式：发行人对CRO机构的选择、确定及管理机制的合规性，CRO企业的合法资质、研发外包机构提供的服务标准与成果的评价体系及其合理性；发行人研发成果的归属问题，CRO和合作研发事项是否存在纠纷或潜在纠纷等；
（2）合作研发模式：发行人是否存在与高校、科研机构、其他研发公司、下游客户等进行合作研发的情况，主要关注研究成果权属划分、商业利益划分，是否对外部技术人员存在依赖；
（3）引进授权模式（License-in）：发行人授权范围，授权期限，授权类型，使用费支付的合规性，授权技术与核心技术的关系，若停止授权是否会对核心技术或主营业务造成不利影响；
（4）对外依赖性：监管机构重点关注发行人对外部团队的依赖性、对外部技术的依赖和其他外部条件的依赖等。其中对外部团队的的依赖主要是指形成的核心知识产权对核心技术人员的依赖；对技术的依赖主要是指发行人对合作研发、受让专利技术等方面的依赖；其他外部条件的依赖包括对供应商、合作伙伴等的依赖。
监管机构关于研发模式与技术来源的的问询要点：
已过会的案例：
被否决案例：
（三）核心技术人员
根据《上海证券交易所科创板上市推荐指引》的规定：“应当准确把握科技创新企业的运行特点，充分评估企业科技创新能力，重点关注以下事项：是否拥有高效的研发体系，是否具备持续创新能力，是否具备突破关键核心技术的基础和潜力，包括但不限于研发管理情况、研发人员数量、研发团队构成及核心研发人员背景情况、研发投入情况、研发设备情况、技术储备情况。”
发行人的核心技术人员认定及变化（稳定性）是投资者衡量企业经营风险的重要影响因素，监管机构重点关注以下内容：（1）发行人的核心技术人员的过往履历，以及是否曾任职于竞争对手；
（2）发行人是否存在竞业禁止、保密协议或其他可能导致侵犯知识产权的情形；
（3）发行人核心技术人员认定标准；
（4）发行人核心技术人员近两年变动的主要原因。
监管机构关于核心技术人员的的问询要点：
（四）知识产权以及商业秘密保护
依据《首次公开发行股票并上市管理办法（2018年修正）》第十三条规定：“发行人不得有下列影响持续经营能力的情形：（五）发行人在用的商标、专利、专有技术以及特许经营权等重要资产或技术的取得或使用存在重大不利变化的风险。”另据，《科创板首次公开发行股票注册管理办法（试行）》第十二条规定：“发行人申请股票在科创板上市，应当满足发行人业务完整，具有直接面向市场独立持续经营的能力”。监管机构要求发行人具备“资产完整”意味着发行人不存在主要资产、核心技术、商标等的重大权属纠纷等具体条件。
基于新药研发企业的行业特殊性，其核心竞争力和商业价值与其持有的知识产权存在直接关联，新药研发企业的知识产权一旦出现权属纠纷，往往会对公司的整体估值、核心竞争力、持续经营能力、经营活动及未来发展产生重大影响。故监管机构关注发行人是否存在知识产权以及商业秘密保护问题，并且尤其关注涉案知识产权是否与公司核心技术相关，是否会对公司生产经营产生重大不利影响，具体而言：
知识产权：
（1）监管机构关注发行人的核心知识产权来源与权属是否清晰，知识产权是否存在瑕疵和纠纷；
（2）发行人是否存在侵犯第三方知识产权或技术秘密的情形或风险，是否存在纠纷或潜在纠纷；如发行人存在知识产权诉讼的，需结合发行人涉及诉讼等的情况，充分论述该等纠纷对发行人相关产品及生产经营的可能影响，是否会构成本次发行上市的障碍；
（3）发行人需说明其专利数量[3]及涉及（同一技术重复申请专利、同族专利重复计算、专利申请的时间趋势）的合理性；若发行人的专利申请时间趋势不合理，如在某段时间内集中申请专利，或在某段时间内专利申请量过少，监管机构往往要求发行人作出合理解释；
（4）发行人需说明是否存在为申报上市而突击申请专利的情况，并可能对发行人的持续创新能力作出合理性解释。
商业秘密：
（1）监管机构重点关注发行人对技术秘密保护的问题，监管机构往往要求发行人就是否存在泄密风险、保密协议等协议执行情况等问题进行说明；
（2）若发行人存在被诉侵犯他人技术秘密的案件，监管机构往往要求发行人就主要事实情况、涉诉技术秘密是否涉及发行人核心技术和主营产品，若案件败诉可能对发行人生产经营产生的不利影响等问题进行说明。
监管机构关于知识产权及商业秘密保护的的问询要点：
（五）合规资质及合规经营
新药研发企业相比于其他首发上市的企业具有其行业特殊性，新药从研制到最终转化为产品需要漫长的试验室研发阶段、中试生产阶段、临床试验阶段（I、II、III期）、规模化生产阶段和市场商品化阶段。根据笔者的经验，依据监管机构对新药研发企业的上市问询函，监管机构重点关注以下合规资质及合规经营要点：
（1）发行人的非临床安全性评价研究：需取得药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证；
（2）发行人的动物实验研究：需取得《实验动物使用许可证》；
（3）发行人的病原微生物实验研究：需根据不同实验等级办理批准/备案手续；
（4）发行人的生物等效性试验：需办理备案手续；
（5）发行人的实验室建设项目：需通过竣工环保验收，并取得对应安评和环评报告；
（6）发行人的购买危险品化学品：根据不同危险品等级办理批准/备案手续；
（7）发行人处理危险废物物品：需委托具有危险废物经营许可证资质企业；
（8）发行人关于临床试验质量管理合规：发行人开展临床试验，应获得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件和药物临床试验伦理委员会颁发的伦理委员会批件，还应办理临床试验登记与信息公示，并在按规定备案的药物临床试验机构开展。
监管机构关于合规资质及合规经营的的问询要点：
三、结 语
除本文所列五大核心法律询问要点之外，在被问询过程中，采用第五套标准在科创板的新药研发企业还会面对其他方面的问询。一是所有拟在科创板上市的企业都会面临的共性问题，如发行人的股权结构及历史沿革、公司治理、同业竞争、关联交易、政府补助与税收优惠等；二是新药研发个性问题，包括人类遗传资源合规管理、临床用药的合规性、受试者个人隐私保护及侵权责任等。因篇幅原因，本文未做详尽探讨，笔者律师团队深耕生物医药领域的法律服务，将在后续文章中逐一解析关于新药研发企业上市过程中所面临的各种问题。
同时，笔者建议拟登陆科创板的新药研发企业在合规工作应保持对行业政策和监管动向足够关注，未雨绸缪，进一步做好合规工作，以期实现尽快科创板上市的目标。
附表：采用科创板第五套标准上市的17家新药研发企业的上市概况
注 释
[1]《科创板上市规则》规定:“…(五)预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。”
[2]关于本文下【17】家新药研发企业的上市概况参见附表。
[3]依据《科创属性评价指引（试行）》：“一、支持和鼓励科创板定位规定的相关行业领域中，同时符合下列3项指标的企业申报科创板上市：（2）形成主营业务收入的发明专利5项以上；二、支持和鼓励科创板定位规定的相关行业领域中，虽未达到前述指标，但符合下列情形之一的企业申报科创板上市：……（5）形成核心技术和主营业务收入的发明专利（含国防专利）合计50项以上。”